本文第二部分是通过对N-Boc保护的吲哚亚胺和丙二腈乙炔的Mannich-氢胺化进行串联反应设计和研究,一锅法不对称合成了3,2′-氮杂螺环氧化吲哚衍生物。我们依次优化了第一步不对称Mannich反应的有机催化剂、第二步氢胺环化反应的金催化剂以及串联一步反应的条件,最后在最优化的条件下以56-91%的产率、64-97%的对映选择性MEK pathway以及大于20：1的exo/endo选择性成功的得到了15个氧化吲哚衍生物。 间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种酪氨酸受体激酶,隶属于胰岛素受体家族,它以变异的融合蛋白方式在人类的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT)等多种癌症中高度表达。我们以化合物NVPDoxorubicin浓度-TAE684为基础分为头部、亲水和母核三个部分进行设计和优化来发展新的ALK小分子抑制剂,最终设计并合成了70个新的化合物,其中26个化合物在1μM的浓度下抑制率大于50%,化合物A5和A15的ALK酶活性IC50分别达到了91.5nM和81.8nM。 B-Raf是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于ERK点击此处/MAPK信号转导通路的重要组成部分,它也是人类的致癌基因之一,在人类恶性黑毒素瘤(大约50%)和其它多种癌症中都发现了它的致癌突变。我们通过计算机虚拟筛选技术发现了一系列新的B-Raf抑制剂,共设计并合成了25个新的目标化合物并进行了活性研究,其中化合物B24对BRAFV600E突变型的酶抑制活性IC5o为0.63μM。
肾透明细胞癌是肾癌最常见的病理类型，约占肾癌的80%～85%。