考虑到化合物结构的新颖性和多样性,我们尝试设计并合成一类7-氮杂吲哚醌为母核的化合物,共计17个。但体外肿瘤细胞增殖抑制活性测定结果表明,该类化合物抗肿瘤活性很弱,故对新型cDK2抑制剂的设计仍需要进一步的探索。
慢性粒细胞性白血病(Chronic myelogenous leukemia) CML是一种髓细胞增殖紊乱性疾病,起源于造血多能干细胞的恶性增生。95%以上的CML患者细胞哪里中都存在有费城染色体(Ph+)易位形成的Bcr-Abl融合基因,该融合基因是CML的致癌基因。 甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesilate),商品名为格列卫(Gleevec, Glivec),是第一个作用于Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂,临床上用于CML慢性期患者的治疗取得了显著的疗效,但治疗过程产生的耐药性问题也日益凸显。受体结合位点的基因突那个变是产生耐药的主要原因,Schindler等研究者通过对伊马替尼与Abl激酶的复合物的晶体学研究表明基因突变导致产生耐药的原因：改变了激酶的非活性构象使药物与受体不能有效的结合；降低了药物与受体的结合力。 开发克服伊马替尼耐药的新的小分子酶抑制剂成为近年来药学领域的研究热点。本论文简述了慢性粒细胞性白血病的分子生物学成因,Bcr-Abl受体的结构及基因组特征,所以总结了用于慢性粒细胞性白血病治疗的靶向药物的研究进展。论文研究以伊马替尼为先导化合物,从寻找新的结合方式增强与受体亲和力方面着手进对先导化合物进行结构修饰,共设计并合成了65个未见文献报道的2-芳胺基嘧啶衍生物。按照结构的不同可分为五个系列：6个2-取代氨基乙酰胺类衍生物(A1～A6)、6个苯氧乙酰胺类衍生物(B1～B6)、10个芳酰基硫脲类衍生物(C1～10)、40个肉桂酰胺类衍生物(D1～D40)、3个苯丙酰胺衍生物(E1～E3)。