Western blot检测结果表明,TAK165与ATRA联合作用于HL60和NB4细胞时,可以激活MEK/ERK信号通路,p-MEK、p-ERK蛋白水平均会协同上调,而其相应原型蛋白水平不变。然而JNK和p38信号通路在这一过程中不会被激活,蛋白水平以及磷酸化水平均不变。JNK特异性抑制剂sp600125和p38特异性抑制剂SB203580对于TAK165和ATRA协同诱导分化NSC 683864效应影响不大。但是加入MEK特异性抑制剂PD98059,U0126后,TAK165与ATRA合用组细胞分化水平有明显的下降,CDllb阳性率从82.37%±0.37%到56.22±0.68%,36.5%±2.88%。此外,Western bolt结果显示,PD98059和U0126作用与NB4细胞后,会明显抑制TAK165和ATRA合用引起的STAT1蛋白此网站发生磷酸化激活。以上结果说明,MEK/ERK信号通路通过调控了STAT1的活性,进而影响了TAK165和ATRA协同诱导分化过程。结论：本论文较为系统地讨论了TAK165与ATRA协同诱导AML细胞分化效应,并对其分子机制进行了初步探讨。研究表明,TAK165可以通过激活MEK/ERK信号通路,调控RARa/STAT1轴的激活,进而促进ATRA对于HL60CB-839和NB4细胞的诱导分化效应。本研究首次提出TAK165与ATRA协同可诱导AML细胞分化,为临床上髓性白血病的治疗提供了一种崭新的基于诱导分化的联合治疗策略。
组蛋白乙酰化是非常重要的一种与DNA复制以及基因活化相关的转录后修饰,它是由两种相互拮抗酶组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases, HDACs)和组蛋白乙酰基转移酶(Histone Acetyl Transferases, HATs)共同调节的可逆过程。