根据CDK2蛋白与小分子抑制剂R-roscovitine的结合模式,应用骨架迁越和电子等排等药物设计原理,将没有明确作用的嘌呤3位氮原子用碳原子替代,并引入硝基,使之具备先导物相似的电子效应；另外把硝基还原为氨基,考察对比供电子基团对活性的影响；同时在先导物的2位,6位,9位引入不同的取代基,增加结构多样性,设计合成了22个1H-咪唑[4,5-c]吡CDK inhibition啶类衍生物。对其进行肿瘤细胞增殖抑制活性测试,结果表明,所合成的硝基系列化合物普遍具有与先导化合物相当或略优于先导物的抗肿瘤活性,氨基类化合物活性稍弱。对硝基类化合物进行CDK2激酶抑制活性测定,结果表明,部分化合物的激酶抑制活性优于先导化合物。故该类化合物可作为以抑制CDK2为主要作用机制的新型抗肿瘤先导物,这一研究结果,分子量为进一步设计和深入研究新的强效CDK2抑制剂提供了可靠的实验与理论依据。 本课题组前期发现了一类具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性和中等的CDK1激酶抑制活性的6-氮杂吲哚类化合物,考虑到6-氮杂吲唑与嘌呤具相似性,故应用骨架迁越和电子等排等药物设计原理,以6-氮杂吲唑为母核,设计并合成了14个6-氮杂吲唑类化合物。体外肿瘤细胞寻找更多增殖抑制活性测试表明,该系列化合物的抗肿瘤活性与R-roscovitine相当,部分略优于R-roscovitine。CDK2激酶抑制活性测定结果表明,大多数化合物对cDK2激酶的抑制活性较弱。 考虑到化合物结构的新颖性和多样性,我们尝试设计并合成一类7-氮杂吲哚醌为母核的化合物,共计17个。但体外肿瘤细胞增殖抑制活性测定结果表明,该类化合物抗肿瘤活性很弱,故对新型cDK2抑制剂的设计仍需要进一步的探索。